伯克利高地，新澤西州，2022 年 10 月 26 日 (GLOBE NEWSWIRE) -- Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.（納斯達(dá)克股票代碼：CYCC，納斯達(dá)克股票代碼：CYCCP；Cyclacel 或公司），一家開(kāi)發(fā)基于癌細(xì)胞生物學(xué)的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，今天報(bào)道來(lái)自其正在進(jìn)行的 065-101 1/2 期口服 fadraciclib 臨床研究的初步劑量遞增數(shù)據(jù)，該臨床研究是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 2/9 抑制劑，用于治療晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者。在可評(píng)估反應(yīng)的 18 名患者中，接受治療的 3 名 T 細(xì)胞淋巴瘤患者中有 2 名獲得了部分反應(yīng)，15 名患有各種實(shí)體瘤的患者中有 11 名獲得了穩(wěn)定的疾病。迄今未觀察到劑量限制性毒性。數(shù)據(jù)是在 34日的海報(bào)展示中展示的EORTC-NCI-AACR (ENA) 分子靶點(diǎn)和癌癥治療研討會(huì)，將于 10 月 26 日至 28 日在西班牙巴塞羅那舉行。

Cyclacel 高級(jí)副總裁兼首席醫(yī)療官 Mark Kirschbaum 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“今天海報(bào)展示中報(bào)告的研究結(jié)果表明，每日口服 fadraciclib 作為單一藥物在具有挑戰(zhàn)性的 1 期人群中具有相對(duì)良好的耐受性和活性?！蔽覀儗?duì)在第 5 次劑量水平下觀察到的抗腫瘤活性感到鼓舞，現(xiàn)在正在招募第 6 次劑量水平的患者，每次 150 毫克，每天兩次，有四個(gè)星期。我們相信 fadraciclib 可以安全地以這些在靶標(biāo)參與研究中預(yù)測(cè)的水平給藥，以抑制 CDK2 和 CDK9。我們計(jì)劃優(yōu)化給藥方案并最大化目標(biāo)覆蓋率。一旦我們確定了推薦的第 2 階段劑量 (RP2D)，我們就可以進(jìn)入第 2 階段概念驗(yàn)證階段。”

“我們對(duì) 065-101 研究中口服 fadraciclib 的進(jìn)展感到興奮。我們相信，將每日給藥和 CDK2 和 CDK9 的雙重靶向相結(jié)合，有效劑量且無(wú)劑量限制毒性，可能會(huì)導(dǎo)致口服 fadraciclib 具有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品組合，”Cyclacel 總裁兼首席執(zhí)行官 Spiro Rombotis 說(shuō)。“在我們的第二個(gè)口服 CYC140（一種分化的 PLK1 抑制劑）項(xiàng)目中，我們同樣在實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的 1/2 期研究中觀察到作為單一藥物的抗癌活性的早期跡象。我們期待在 10 月 31 日星期一即將到來(lái)的研發(fā)日審查 fadraciclib 和 CYC140的臨床前和臨床數(shù)據(jù)?！?

調(diào)查結(jié)果摘要：

• 截至 2022 年 9 月 30 日，18 名可評(píng)估患者接受了口服 fadraciclib 作為單藥治療?；颊呓邮苓^(guò)各種腫瘤類(lèi)型的大量預(yù)處理，包括乳腺癌、膽管癌、婦科、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、T 細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌和前列腺癌。

• Fadraciclib 在從劑量水平 1 升級(jí)到 5 時(shí)具有良好的耐受性（在 28 天周期的第 1-4 周，最高并包括 100mg BID，周一至周五）。

• 沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)、SUSAR 或劑量限制毒性 (DLT)。

• 初始抗癌活性如下：

• 在 T 細(xì)胞淋巴瘤患者中觀察到兩種部分反應(yīng) (PR)，一種是 CTCL，另一種是血管免疫母細(xì)胞 PTCL。

• 四名患者（患有宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、HCC 和卵巢癌）實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)病變減少。

• 一名胰腺癌患者在 5 個(gè)周期內(nèi)病情穩(wěn)定。

• fadraciclib 的血漿濃度與劑量成正比，在重復(fù)口服給藥后，隨著劑量水平 4 和 5 的持續(xù)時(shí)間增加，超過(guò) CDK2 和 CDK9 的目標(biāo)參與閾值水平。

• 在劑量水平 6 處繼續(xù)注冊(cè)（150mg BID，周一至周五，第 1-4 周，28 天周期）。

正在進(jìn)行的試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)患有晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤的成人受試者的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、1/2 期研究。第 1 階段探索口服 fadraciclib 作為單藥在 28 天周期內(nèi)的時(shí)間表和遞增劑量，主要目標(biāo)是確定最大耐受劑量 (MTD) 和/或推薦的第 2 階段劑量 (RP2D)。一旦 RP2D 建立，第 2 階段將在七個(gè)特定腫瘤類(lèi)型組和一個(gè)籃子隊(duì)列中招募患者，利用西蒙兩階段優(yōu)化設(shè)計(jì)來(lái)評(píng)估臨床活動(dòng)。第 2 階段的主要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)概念驗(yàn)證并通過(guò)總體響應(yīng)率確定初步療效。將對(duì)所有受試者研究安全性、藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 和功效。探索性目標(biāo)是研究 fadraciclib 的臨床藥效學(xué) (PD) 和藥物基因組學(xué) (PGx)。

關(guān)于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和 Fadraciclib
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 對(duì)于細(xì)胞周期控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控至關(guān)重要。失調(diào)的 CDK 與不受控制的增殖和增加癌細(xì)胞存活的癌癥標(biāo)志有關(guān)。Fadraciclib 是下一代 CDK 抑制劑，是一種高選擇性、強(qiáng)效、口服和靜脈內(nèi)可用的 CDK2 和 CDK9 抑制劑。CDK2 驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，CDK9 通過(guò) RNA 聚合酶 II (RNAP II) 的羧基末端結(jié)構(gòu)域 (CTD) 的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。通過(guò)抑制 CDK2 和 CDK9，fadraciclib 在亞微摩爾濃度下導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。Fadraciclib 正在接受 1/2 期臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤（065-101； ）和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的 1/2 期試驗(yàn)（065-102； ）。

臨床前數(shù)據(jù)表明，fadraciclib 可能使患有某些周期蛋白 E 成癮或 MYC 擴(kuò)增的實(shí)體瘤的患者受益，包括某些形式的乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、子宮漿液性癌以及成人和兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如 ALL、AML、B細(xì)胞淋巴瘤、CLL 和多發(fā)性骨髓瘤。同樣，對(duì)于 FDA 批準(zhǔn)的 CDK4/6 抑制劑，fadraciclib 可能與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，包括 HER2 抑制劑，如曲妥珠單抗，或 BCL2 抑制劑，如 venetoclax。

在之前的 1 期開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)（CYC065-01）中，具有高拷貝 CCNE（cyclin E）、MYC 或 MCL1 的患者對(duì)靜脈給藥的單藥 fadraciclib 表現(xiàn)出敏感性。一名經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的 MCL1 擴(kuò)增子宮內(nèi)膜癌患者在使用 fadraciclib 一個(gè)半月后達(dá)到了放射學(xué)證實(shí)的部分緩解 (PR)，隨后達(dá)到了 CR，并繼續(xù)使用 fadraciclib 治療超過(guò)三年。另一名患有 cyclin E 擴(kuò)增的卵巢癌的患者病情穩(wěn)定，她的目標(biāo)腫瘤病變縮小了 29%。

關(guān)于 Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.
Cyclacel 是一家臨床階段的生物制藥公司，開(kāi)發(fā)基于細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和有絲分裂生物學(xué)的創(chuàng)新癌癥藥物。轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序正在評(píng)估 fadraciclib（一種 CDK2/9 抑制劑）和抗有絲分裂程序 CYC140（一種 PLK1 抑制劑）在實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中的療效。Cyclacel 的戰(zhàn)略是基于一系列針對(duì)腫瘤學(xué)和血液學(xué)適應(yīng)癥的新型候選藥物，建立多元化的生物制藥業(yè)務(wù)。